En 1942 se casó con Dedé Wolf y del matrimonio, nacieron Diana (1943) y Daniel (1944). Por entonces sus arreglos eran ya demasiado avanzados para la época y Troilo solía atenuarlos para no ahuyentar a los milongueros.
Astor celebró el nacimiento de Diana con una composición erudita: Suite para cuerdas y arpa.
Y en 1944, disuelto ya su vínculo con Pichuco, condujo la formación que acompañó a otro emigrante de Troilo: el cantor Francisco Fiorentino.

Tras ese paso intermedio armó su primer conjunto y lo dirigió durante tres años. Aunque su formación era la habitual, ya entonces Piazzolla empezaba a mostrar un claro impulso renovador mediante obras y arreglos de dinamismo y elaboración armónica singulares.
Aquella música ciudadana, moderna, diferente, propuesta por el joven director, despertó la primera ola de inquietud entre los seguidores del tango tradicional.

En 1946 compuso El desbande, al que llamó su "primer tango" porque inauguró una estructura formal que se apartaba de las normas habituales.
Poco después empezó a escribir partituras para cine.
En 1949 sintió la necesidad de disolver su orquesta, apartarse del bandoneón y olvidarse del tango. Buscaba otro destino, más cercano a la estética de Bela Bartok e Igor Stravinsky; aprendía orquestación con Herman Scherchen (de visita en Buenos Aires) y oía mucho jazz. Deseaba dominar una forma de expresión distinta, por eso, a los 28 años, se dedicó tan sólo a estudiar y a componer.

Entre 1950 y 1954, sin embargo, regresó al tango con un grupo de obras claramente renovadoras que empezaron a definir su estilo: Para lucirse, Tanguango, Prepárense, Contrabajeando, Triunfal, Lo que vendrá.

En 1953 presentó en el concurso Fabien Sevitzky tres movimientos sinfónicos titulados Buenos Aires. La obra, compuesta en 1951, ganó el primer premio y fue interpretada en la Facultad de Derecho de Buenos Aires por la Sinfónica de Radio del Estado con la dirección del propio
Sevitzky. La batahola promovida por sectores "cultos" del público fue comparable a la que, en 1913, había desatado el estreno en París de Consagración de la primavera (Igor Strawinsky) bailada por el gran Vaslaw Nijisnky. En el caso Piazzolla, el pretexto para los gritos, los insultos y los puñetazos fue la inclusión en la orquesta de dos bandoneones.

En aquel concurso el compositor ganó varios premios. Uno de ellos, otorgado por el gobierno de Francia, fue una beca para estudiar con Nadia Boulanger, considerada entonces la mejor pedagoga en el campo musical.
Astor viajó a París en 1954 y se puso a las órdenes de Nadia disimulando su pasado tanguero: lo creía una etapa superada y esperaba que su maestra le abriera nuevos horizontes. Sin embargo, después de escuchar su tango Triunfal, ella lo llamó a la realidad: "Sus otras obras están bien escritas -le dijo-, pero el verdadero Piazzolla está aquí. No lo abandone jamás."

Astor volvió al tango y al bandoneón. Asumió que el desarrollo estético que ambicionaba era conciliable con la música porteña y que a él le correspondía integrarlos. Todavía estaba en París cuando compuso y grabó tangos con un conjunto de cuerdas y adoptó para siempre su modo personal de tocar: "Durante muchos años lo hice sentado, hasta que me convertí en solista. Ahí sentí la necesidad de buscar otra posición. Me paré, clavé la pierna izquierda en el piso y acomodé el instrumento sobre la derecha.

Desde entonces toco con mis tripas sobre el fueye; si hasta creo que bailamos juntos, el bandoneón y yo" (*).

Volvió a la Argentina en 1955 al frente de la orquesta de cuerdas, pero además formó el Octeto Buenos Aires (dos bandoneones, dos violines, contrabajo, chelo, piano y guitarra eléctrica) que dio inicio formal al tango contemporáneo. Con él produjo innovaciones de tal envergadura que le ganaron la antipatía y aun la enemistad de quienes se sentían árbitros del ritmo porteño. Las obras del marplatense se acercaban a la música de cámara y olvidaban a los cantores y a los bailarines, herejía que dividió a los tangueros en vanguardistas (los menos) y ortodoxos (los más).
En adelante Astor Piazzolla habría de ser un mártir de su propia idea. Los sellos discográficos no lo tomaron en cuenta y muchos medios de comunicación le asestaron críticas despiadadas.
En 1958 disolvió el octeto, la orquesta, y se fue a Estados Unidos a trabajar como arreglador. Allí se propuso integrar el jazz y el tango, géneros de nacimiento y evolución paralelos, pero no obtuvo el éxito esperado.
Aun en Nueva York, en 1959, la muerte de su padre le inspiró la más conocida de sus obras: Adiós Nonino.

1960. De regreso en la Argentina conformó Nuevo Tango, el primero de sus célebres quintetos integrados por bandoneón, violín, bajo, piano y guitarra eléctrica. Según lo reconoció el propio Piazzolla, el quinteto fue el conjunto que mejor expresó sus ideas.

En 1963 estrenó, con dirección de Paul Klecky, Tres tangos sinfónicos (Premio Hirsch). En 1965 grabó Piazzolla en el Philarmonic Hall de New York (que recoge un concierto del Quinteto), y vio la luz El Tango, resultado de su colaboración con Jorge Luis Borges, con el aporte del
cantor Edmundo Rivero y los recitados del actor Luis Medina Castro.
En 1966 se separó de Dedé Wolff.
En 1968 empezó a trabajar junto al poeta Horacio Ferrer: con él compuso la "operita" María de Buenos Aires y abordó el tango canción, poco habitual en su producción artística. Su muy reciente pareja era entonces
la cantante Amelita Baltar.
Un año después, con versos de Ferrer, escribió Balada para un loco y la presentó en el primer Festival Iberoamericano de la Canción donde ganó el segundo premio. El vals, estrenado por Baltar con el propio Piazzolla en la dirección orquestal, resultó su primer éxito verdaderamente popular.
En 1970 volvió a París donde, también con Ferrer, creó el oratorio El pueblo joven, estrenado poco después (1971) en Saarbruck (Alemania). Ese mismo año formó el Conjunto 9, y se presentó en Buenos Aires y en Italia.
Con ese grupo de cámara Piazzolla tuvo la satisfacción de producir música muy elaborada, pero debió disolverlo por razones económicas.

En 1972 fue invitado por primera vez a presentarse en el Teatro Colón de Buenos Aires, junto con otras importantes orquestas de tango. A partir de entonces inició un fértil período como compositor, interrumpido en 1973 por un infarto que lo obligó a reducir su actividad.

Se instaló entonces en Italia y allí permaneció, grabando, durante cinco años. De ese período se destaca Libertango, obra que él mismo consideraba su carta de presentación ante el público europeo.

En esa época formó el Conjunto Electrónico; un octeto integrado por bandoneón, piano eléctrico o acústico, órgano, guitarra y bajo eléctricos, batería, sintetizador y violín (luego sustituido por flauta traversa o saxo). Más tarde Astor incorporó al cantante José Ángel Trelles. En el conjunto alternaban músicos argentinos y europeos.

En 1974 se separó de Amelita Baltar.

Ese mismo año grabó, con el saxofonista Gerry Mulligan, un disco memorable : Summit, con una orquesta de músicos italianos.
En 1975 murió Aníbal Troilo y en su memoria Astor compuso una obra en cuatro movimientos, Suite Troileana, que grabó con el Conjunto Electrónico y la participación del violinista Antonio Agri.
Conoció a Laura Escalada en 1976. Ella fue su mujer definitiva.
En diciembre de ese mismo año presentó en el teatro Gran Rex de Buenos Aires su obra 500 motivaciones, escrita especialmente para el Conjunto Electrónico. Sólo meses después ofreció otro memorable concierto en el Olympia de París, con un conjunto similar al anterior aunque integrado por músicos más cercanos al rock. Ésta fue su última formación de carácter eléctrico.
Nació entonces la segunda etapa del Quinteto (1978), que lo consolidó en los escenarios del mundo. También retomó la composición de obras sinfónicas y piezas de cámara.

Los siguientes diez años fueron los mejores de Piazzolla en lo que atañe al reconocimiento de su arte y a la difusión de su música. Aclamado en sus giras por Europa, Sudamérica, Japón y Estados Unidos, se prodigó en
conciertos con el Quinteto, orquestas sinfónicas, cuartetos de cuerdas, su sexteto y presentaciones como solista. Numerosas grabaciones dan testimonio de ese lapso triunfal que se prolongó hasta 1990.

En 1982 escribió Le Grand Tango, para chelo y piano, dedicado al gran chelista ruso Mstislav Rostropovich. La obra fue estrenada por éste ocho años mas tarde.
En 1983 el Teatro Colón de Buenos Aires, máximo escenario argentino de la música culta, le rindió el homenaje que merecía: un programa íntegramente
dedicado a su obra. Para la ocasión Astor rearmó el Conjunto 9 e intervino como solista de su célebre Concierto para bandoneón y orquesta junto a la sinfónica dirigida por Pedro Ignacio Calderón.
En 1984 actuó con la cantante Milva, registró Live at the Bouffes du Nord y se presentó con el Quinteto en Viena, donde grabó el CD Live in Wien.
En 1985 fue nombrado Ciudadano Ilustre de Buenos Aires y estrenó en Bélgica su Concierto para Bandoneón y Guitarra : Homenaje a Lieja, con la dirección de Leo Brouwer en el Quinto Festival Internacional de Guitarra.
En 1986 obtuvo en París el Premio Cesar por la banda sonora del filme El exilio de Gardel y participó en el Festival de Jazz de Montreux, Suiza, donde grabó en vivo con Gary Burton la Suite for Vibraphone and New Tango
Quintet.

Un año más tarde, con la Orquesta de St. Luke's, dirigida por Lalo Schifrin, grabó en vivo, en Central Park de Nueva York, ante una multitud extasiada, sus Concierto para Bandoneón y Tres Tangos para Bandoneón y Orquesta. Finalmente la ciudad de su infancia le prestaba atención. Así lo documentan los discos editados en Estados Unidos en el último tramo de los '80: entre otros, Tango Zero Hour, Tango apasionado, La Camorra, Five Tango Sensations (con el Kronos Quartet), Piazzolla con Gary Burton... En 1988, pocos meses después de grabar La Camorra, fue operado del corazón (cuatro by-pass). Y en los primeros tramos de 1989 formó el que sería su último conjunto, el Sexteto Nuevo Tango, de formación inusual:
dos bandoneones, piano, guitarra eléctrica, contrabajo y violonchelo.

En junio de ese año se presentó con él en el Teatro Ópera de Buenos Aires
y cumplió una extensa gira por Estados Unidos, Alemania, Inglaterra y Holanda.
A fines de 1989 disolvió el conjunto y continuó presentándose como solista con cuartetos de cuerdas y orquestas sinfónicas. La revista Down Beat lo calificó uno de los mejores instrumentistas del mundo.
El 4 de agosto de 1990, en París, sufrió una trombosis cerebral. Después de casi dos años de sufrir las consecuencias de esta enfermedad, murió en Buenos Aires el 4 de julio de 1992. Los más de mil títulos de su obra influyeron sobre los mejores creadores de su época y dieron al tango un nuevo rostro, universal.